1. 배경
일반적으로 에틸렌옥사이드로 멸균한 의료기기는 멸균 후 잔류물을 분석하고 평가해야 합니다. 잔류물의 양은 의료기기에 노출된 사람의 건강과 밀접한 관련이 있기 때문입니다.산화에틸렌은 중추신경계 억제제입니다.피부에 닿으면 급속히 붉어짐과 부어오름이 나타나며, 몇 시간 후에 물집이 생기고, 반복적으로 접촉하면 감작을 일으킬 수 있습니다.액체가 눈에 튀면 각막 화상을 입을 수 있습니다.소량에 장기간 노출될 경우 신경쇠약증후군, 자율신경계 장애 등이 나타날 수 있다.쥐의 급성 경구 LD50은 330mg/Kg이며, 에틸렌옥사이드가 쥐의 골수 염색체 이상 속도를 증가시킬 수 있는 것으로 보고되었습니다[1].산화에틸렌에 노출된 근로자의 경우 발암성과 사망률이 더 높은 것으로 보고되었습니다.[2] 2-클로로에탄올은 피부에 닿으면 피부 홍반을 일으킬 수 있습니다.경피적으로 흡수되어 중독을 일으킬 수 있습니다.경구 섭취는 치명적일 수 있습니다.만성적으로 장기간 노출되면 중추신경계, 심혈관계 및 폐에 손상을 줄 수 있습니다.에틸렌글리콜에 대한 국내외 연구 결과는 자체 독성이 낮다는 데 동의합니다.체내 대사 과정은 에탄올과 동일하며, 에탄올 탈수소효소와 아세트알데히드 탈수소효소의 대사를 통해 주요 생성물은 글리옥살산, 옥살산, 젖산으로 독성이 더 높습니다.따라서 많은 표준에는 산화에틸렌으로 멸균한 후 잔류물에 대한 특정 요구사항이 있습니다.예를 들어 GB/T 16886.7-2015 "의료 기기의 생물학적 평가 7부: 산화에틸렌 살균 잔류물", YY0290.8-2008 "안과 광학 인공 렌즈 8부: 기본 요구 사항" 및 기타 표준에는 한계에 대한 자세한 요구 사항이 있습니다. 에틸렌옥사이드 및 2-클로로에탄올 잔류물. GB/T 16886.7-2015에는 GB/T 16886.7-2015를 사용할 때 에틸렌옥사이드로 멸균된 의료 기기에 2-클로로에탄올이 존재할 때 최대 허용 잔류량이 명시되어 있음이 명확하게 명시되어 있습니다. 또한 분명히 제한되어 있습니다.따라서 에틸렌옥사이드의 생산, 운송, 보관, 의료기기 생산, 멸균 공정 등에서 발생하는 일반적인 잔류물(에틸렌옥사이드, 2-클로로에탄올, 에틸렌글리콜)의 발생량을 종합적으로 분석할 필요가 있습니다.
II.멸균 잔류물 분석
에틸렌옥사이드의 생산공정은 클로로히드린법과 산화법으로 나누어진다.그 중 클로로히드린법은 초기 에틸렌옥사이드 제조방법이다.여기에는 주로 두 가지 반응 공정이 포함됩니다. 첫 번째 단계: C2H4 + HClO – CH2Cl – CH2OH;두 번째 단계: CH2Cl – CH2OH + CaOH2 – C2H4O + CaCl2 + H2O.반응 과정 중간 생성물은 2-클로로에탄올(CH2Cl-CH2OH)입니다.클로로히드린 방법의 낙후된 기술, 심각한 환경 오염 및 장비의 심각한 부식으로 인해 대부분의 제조업체는 제거되었습니다[4].산화법[3]은 공기법과 산소법으로 구분된다.산소의 순도가 다르기 때문에 주요 생산에는 두 가지 반응 공정이 포함됩니다. 첫 번째 단계: 2C2H4 + O2 – 2C2H4O;두 번째 단계: C2H4 + 3O2 – 2CO2 + H2O.현재 에틸렌옥사이드의 공업적 생산 현재 에틸렌옥사이드의 공업적 생산은 주로 은을 촉매로 하는 에틸렌 직접 산화 공정을 채택하고 있다.따라서 에틸렌옥사이드의 생산과정은 멸균 후 2-클로로에탄올의 평가를 결정하는 요소가 된다.
GB/T 16886.7-2015 표준의 관련 조항을 참조하여 에틸렌옥사이드 멸균 공정의 확인 및 개발을 실행하면 에틸렌옥사이드의 물리화학적 특성에 따라 대부분의 잔류물은 멸균 후 원래 형태로 존재합니다.잔류량에 영향을 미치는 요인으로는 주로 의료기기에 의한 에틸렌옥사이드의 흡착, 포장재 및 두께, 멸균 전후의 온도 및 습도, 멸균 작용시간 및 분해시간, 보관조건 등이 있으며, 상기 요인들이 이탈을 결정짓는다. 산화에틸렌의 능력.문헌[5]에는 에틸렌옥사이드 멸균 농도를 보통 300-1000mg.L-1로 선택한다고 보고되어 있다.멸균 중 산화에틸렌의 손실 요인에는 주로 의료 기기의 흡착, 특정 습도 조건에서의 가수분해 등이 포함됩니다.500-600mg.L-1의 농도는 상대적으로 경제적이고 효과적이며, 에틸렌옥사이드의 소모와 멸균물에 남은 잔류물을 줄여 멸균비용을 절감합니다.
염소는 화학 산업에서 광범위한 응용 분야를 가지고 있으며 많은 제품이 우리와 밀접한 관련이 있습니다.염화비닐 등의 중간체나 표백제 등의 최종 제품으로 사용할 수 있습니다.동시에 염소는 공기, 물 및 기타 환경에도 존재하므로 인체에 대한 해로움도 명백합니다.따라서 관련 의료기기를 에틸렌옥사이드로 멸균하는 경우 제품의 생산, 멸균, 보관 및 기타 측면에 대한 포괄적인 분석을 고려해야 하며, 2-클로로에탄올의 잔류량을 제어하기 위한 목표 조치를 취해야 합니다.
문헌[6]에는 에틸렌옥사이드로 멸균한 반창고를 72시간 분해한 후 2-클로로에탄올의 함량이 거의 150μg/piece에 도달한 것으로 보고되었으며, 단기간 접촉 장치 규정을 참조하여 GB/T16886.7-2015 표준에 따르면 환자에 대한 2-클로로에탄올의 일일 평균 투여량은 9mg을 초과할 수 없으며 잔류량은 표준의 한도 값보다 훨씬 낮습니다.
연구[7]에서는 3가지 종류의 봉합사에서 에틸렌옥사이드와 2-클로로에탄올의 잔류물을 측정한 결과 에틸렌옥사이드의 결과는 검출되지 않았으며, 2-클로로에탄올은 나일론실을 사용한 봉합사의 경우 53.7μg.g-1이었습니다. .YY 0167-2005에는 비흡수성 수술용 봉합사에 대한 산화에틸렌 검출 한계가 규정되어 있으며, 2-클로로에탄올에 대한 규정은 없습니다.봉합사는 생산 과정에서 다량의 공업용수를 함유할 가능성이 있습니다.우리 지하수의 4가지 수질 수질은 일반 산업 보호 구역과 인체가 직접 접촉하지 않는 수역에 적용 가능하며 일반적으로 표백제로 처리되어 물 속의 조류 및 미생물을 제어할 수 있으며 살균 및 위생 전염병 예방에 사용됩니다. .주요 활성성분은 차아염소산칼슘으로, 석회암에 염소가스를 통과시켜 생성됩니다.차아염소산칼슘은 공기 중에서 쉽게 분해되며, 주요 반응식은 Ca(ClO)2+CO2+H2O–CaCO3+2HClO입니다.차아염소산염은 빛 아래에서 염산과 물로 쉽게 분해되며, 주요 반응식은 2HClO+light-2HCl+O2입니다.2HCl+O2.염소 음이온은 봉합사에 쉽게 흡착되며 특정 약산성 또는 알칼리성 환경에서 에틸렌 옥사이드가 고리를 열어 2-클로로에탄올을 생성합니다.
문헌[8]에는 IOL 시료에 잔류하는 2-클로로에탄올을 아세톤을 이용한 초음파 추출로 추출하고 가스크로마토그래피-질량분석법으로 측정한 결과가 보고되었으나 검출되지 않았다. YY0290.8-2008 “안과광학 인공 렌즈 파트 8: 기본 요구 사항”에는 IOL의 2-클로로에탄올 잔류량이 렌즈당 하루 2.0μg을 넘지 않아야 하며 각 렌즈의 총량이 5.0GB/T16886을 넘지 않아야 한다고 명시되어 있습니다. 7-2015 표준에서는 2-클로로에탄올 잔류물로 인한 안구 독성이 동일한 수준의 산화에틸렌으로 인한 안구 독성보다 4배 더 높다고 언급하고 있습니다.
요약하면 의료기기의 에틸렌옥사이드 멸균 후 잔류물을 평가할 때 에틸렌옥사이드와 2-클로로에탄올에 중점을 두되 이들의 잔류물도 실제 상황에 따라 종합적으로 분석해야 한다.
의료기기를 멸균하는 과정에서 일회용 의료기기의 원재료나 포장재의 일부에는 폴리염화비닐(PVC)이 포함되며, PVC 수지의 분해에 의해 미량의 염화비닐모노머(VCM)도 생성됩니다. 가공 중 GB10010-2009 의료용 연질 PVC 파이프는 VCM 함량이 1μg.g-1을 초과할 수 없다고 규정하고 있습니다.VCM은 촉매(과산화물 등)나 빛과 열의 작용으로 쉽게 중합되어 폴리염화비닐 수지(통칭 염화비닐 수지)를 생성합니다.염화비닐은 촉매(과산화물 등)나 빛과 열의 작용으로 쉽게 중합되어 폴리염화비닐을 생성하는데, 이를 통칭하여 염화비닐수지라고 합니다.폴리염화비닐을 100°C 이상으로 가열하거나 자외선에 노출되면 염화수소 가스가 누출될 가능성이 있습니다.그러면 패키지 내부의 염화수소 가스와 산화에틸렌이 결합하여 일정량의 2-클로로에탄올이 생성됩니다.
본질적으로 안정한 에틸렌 글리콜은 휘발성이 없습니다.에틸렌옥사이드의 산소원자는 비공유 전자쌍 2개를 가지고 있으며 강한 친수성을 갖고 있어 염화음이온과 공존하면 에틸렌글리콜을 생성하기 쉽습니다.예: C2H4O + NaCl + H2O – CH2Cl – CH2OH + NaOH.이 과정은 반응 말단에서는 약염기성이고 생성 말단에서는 강염기성이므로 이 반응의 발생률은 낮습니다.발생률이 더 높은 것은 물과 접촉하는 에틸렌 옥사이드(C2H4O + H2O - CH2OH - CH2OH)에서 에틸렌 글리콜이 형성되는 것이며, 에틸렌 옥사이드의 수화는 유리 염소 음이온과의 결합을 억제합니다.
의료기기의 생산, 멸균, 보관, 운송, 사용 과정에서 염소 음이온이 유입되면 에틸렌옥사이드가 반응하여 2-클로로에탄올을 생성할 가능성이 있습니다.생산공정에서 클로로히드린법을 배제하여 직접산화법에서는 중간생성물인 2-클로로에탄올이 발생하지 않습니다.의료기기 생산 시 일부 원재료는 에틸렌옥사이드와 2-클로로에탄올에 대한 흡착성이 강하므로 멸균 후 분석 시 잔류량 관리를 고려해야 합니다.또한, 의료기기 제조과정에서 원료, 첨가물, 반응억제제 등에는 염화물 형태의 무기염이 함유되어 있으며, 멸균 시 산성 또는 알칼리성 조건에서 에틸렌옥사이드가 고리를 열 가능성이 있어 SN2를 겪게 됩니다. 반응하고 유리 염소 음이온과 결합하여 2-클로로에탄올을 생성하는 것을 고려해야 합니다.
현재 에틸렌옥사이드, 2-클로로에탄올, 에틸렌글리콜을 검출하기 위해 일반적으로 사용되는 방법은 기상법입니다.산화에틸렌은 핀치된 적색 아황산염 시험 용액을 사용하는 비색법으로도 검출할 수 있지만, 시험 결과의 진위 여부는 실험실에서 37°C의 일정한 온도를 보장하는 등 실험 조건의 더 많은 요인에 의해 영향을 받는다는 점입니다. 에틸렌 글리콜의 반응을 제어하기 위한 실험 환경과 발색 과정 후 테스트할 용액을 넣는 시간.따라서 자격을 갖춘 실험실에서 확인된 방법론적 검증(정확도, 정밀성, 선형성, 민감도 등 포함)은 잔류물의 정량적 검출에 참고로 중요합니다.
III.검토 과정에 대한 고찰
에틸렌옥사이드, 2-클로로에탄올 및 에틸렌 글리콜은 의료 기기의 에틸렌옥사이드 멸균 후 흔히 발생하는 잔류물입니다.잔류물 평가를 수행하기 위해서는 산화에틸렌의 생산 및 보관, 의료기기의 생산 및 멸균 과정에서 관련 물질의 도입을 고려해야 합니다.
실제 의료기기 검토 작업에서 중점을 두어야 할 두 가지 다른 문제가 있습니다. 1. 2-클로로에탄올 잔류물에 대한 테스트를 수행할 필요가 있는지 여부.산화에틸렌 생산에서 전통적인 클로로히드린 방법을 사용하면 생산 공정에서 정제, 여과 및 기타 방법을 채택하더라도 산화에틸렌 가스에는 여전히 중간 생성물인 2-클로로에탄올이 어느 정도 포함되어 있으며 그 잔량도 남아 있습니다. 평가되어야 한다.산화법을 사용하는 경우 2-클로로에탄올의 투입은 없으나 에틸렌옥사이드 반응공정에서 해당 억제제, 촉매 등의 잔류량을 고려해야 한다.의료기기는 생산과정에서 다량의 공업용수를 사용하며, 일정량의 차아염소산염과 염소 음이온도 완제품에 흡착되는데, 이는 잔류물에 2-클로로에탄올이 존재할 가능성이 있는 이유입니다.또한, 의료기기의 원재료 및 포장재가 염소 원소를 함유한 무기염이나 구조가 안정적이고 결합이 쉽게 깨지지 않는 고분자 물질 등인 경우도 있어 2-클로로에탄올의 위험성 여부를 종합적으로 분석할 필요가 있다. 잔류물은 평가를 위해 시험되어야 하며, 2-클로로에탄올에 유입되지 않을 것이라는 충분한 증거가 있거나 검출법의 검출한계보다 낮다면 위험을 통제하기 위해 시험을 무시할 수 있습니다.2. 에틸렌 글리콜 잔류물의 분석 평가.에틸렌옥사이드 및 2-클로로에탄올과 비교하여 에틸렌글리콜 잔류물의 접촉 독성은 낮지만 에틸렌옥사이드 생산 및 사용도 이산화탄소와 물에 노출되기 때문에 에틸렌옥사이드와 물은 에틸렌글리콜을 생성하기 쉽고, 멸균 후 에틸렌글리콜의 함량은 에틸렌옥사이드의 순도와 관련이 있을 뿐만 아니라 포장, 미생물의 수분, 멸균 시 온도 및 습도 환경과도 관련되므로 실제 상황에 따라 에틸렌글리콜을 고려해야 합니다. .평가.
표준은 의료기기의 기술 검토를 위한 도구 중 하나이며, 의료기기의 기술 검토는 제품 설계 및 개발, 생산, 보관, 사용 및 영향을 미치는 요소에 대한 포괄적인 분석의 기타 측면에 대한 안전성과 효율성의 기본 요구 사항에 초점을 맞춰야 합니다. 표준에 대한 직접적인 참조가 아닌, 제품 디자인, 연구 개발, 생산 및 사용의 실제 상황에서 분리된 과학에 기초한 이론과 실제의 안전성과 유효성을 의미합니다.검토 작업은 관련 링크 관리를 위해 의료기기 생산 품질 시스템에 더 많은 주의를 기울여야 하며, 동시에 현장 검토도 "문제" 지향적이어야 하며 문제를 해결하는 "눈"의 역할을 충분히 발휘해야 합니다. 검토의 품질, 과학적 검토의 목적을 향상시킵니다.
출처: 미국 주 의약청(SDA) 의료기기 기술 검토 센터
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게시 시간: 2023년 9월 21일